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CADD筛选PROTAC新思路：利用非马尔科夫动力学模型发现亚稳态蛋白
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）是一种新型靶向蛋白降解技术，通过设计双功能小分子来诱导特定蛋白质（protein of interest， POI）的降解。PROTAC分子由三个关键部分组成：能够与目标蛋白结合的靶蛋白配体，连接子，与E3泛素连接酶结合的E3配体。 PROTAC可以诱导靶标蛋白POI与E3连接酶形成三元复合物，从而促进POI被泛素化而被识别降解 （图1）。由于其拥有不需要与POI的活性位点结合，且可以采用催化机理被循环利用等优势，为治疗难以用传统药物靶向的疾病（如癌症）提供了新的思路，尤其在靶向“不可成药”蛋白质方面显示出潜力。
图1 PROTAC诱导靶向蛋白降解原理示意图 （Nature Communication 13, 7133 (2022)）
对于PROTAC的计算机辅助设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）方兴未艾。设计可以分别针对靶蛋白配体，连接子，E3配体分别展开。其中对于连接子的设计尤为关键：因为连接子可以很大程度上影响蛋白的整体构象，结合方向和三元复合物的形成，其长度和结构都对PROTAC的效能重要影响。但传统的大量计算方法只适用于二元配体-蛋白或蛋白-蛋白复合物的设计，对于筛选高效的PROTAC以形成有效的三元复合物的计算方法仍处于开发阶段。
2024年9月24日，来自威斯康星大学麦迪逊分校的黄旭辉教授团队与Atommap和Psivant药物公司联合发展了一套基于全原子分子动力学和非马尔科夫动力学模型的计算方法，来高效广泛探索靶蛋白和E3连接酶之间的亚稳态蛋白-蛋白相互作用 （protein-protein interactions, PPIs），从而为PROTAC连接子设计提供了基础。该方法在对于KRAS癌症蛋白以von Hippel Lindau (VHL) E3连接酶降解系统上成功实现多种不同PPIs亚稳态发现，被发现的PPIs被证明不仅有高热力学稳定性（较低的自由能），还被证明有高的动力学稳定性（较长的寿命）。其中一种计算预测的PPI和两周前实验用冷冻电镜表征的三元复合物中的PPI高度一致 (Science 2024, 385 (6715), 1338−1347)，远优于传统的蛋白-蛋白对接结果。相关结果发表在JACS Au期刊上。
该文章提出的计算流程（图2）为 (1). 对靶蛋白配体结合的POI和E3配体结合的E3连接酶进行蛋白-蛋白对接来广泛探索可能存在的蛋白-蛋白相互作用；(2). 从不同的对接构型出发分别进行数条非常短的分子动力学模拟；(3). 基于大量的很短的分子动力学模拟建模非马尔科夫动力学模型；这步建模包括对PPI进行特征提取，降维，聚类和整合，由于整个建模过程中考虑分子动力学模拟的时间序列信息，所以建模得到的态都是有长寿命的亚稳态。非马尔科夫动力学模型的优势是可以从短的轨迹中预测长时间的速率信息，文中通过纳米级别的模拟准确预测了毫秒量级的动力学以及相关热力学性质。
图2 基于分子动力学模拟和非马尔科夫动力学模型揭示亚稳态蛋白-蛋白相互作用
图3 筛选合适连接子设计的PPIs
基于上述筛选原则，作者揭示了多种不同的亚稳态PPIs. 其中一种PPIs与实验冷冻电镜发现结构高度一致 (图4)。但如果采用简单的分子对接技术则无法达到此高精度预测。同时，使用AlphFold3对KRAS-VHL系统PPIs进行50测预测的结果更是相形见绌 (图5)。作者提出，被筛选出的PPIs可以用于连接子高通量筛选，如果连接子可以最大程度上维持亚稳态的PPIs，那么因为被认为更具有成药潜力。
图4 计算结果与实验结果对比：紫色为实验结构，绿色为分子对接预测结果，橙色为非马尔科夫动力学模型预测结果
图5 非马尔科夫动力学模型IGME计算结果，AlphaFold3预测结果和实验结果对比
发现蛋白-蛋白之间的亚稳态相互作用具有较大的挑战性。由于其中存在复杂的，动态的多种相互作用且蛋白-蛋白之间的结合模式非常多样，能通过较小计算成本同时获得热力学和动力学信息是困难的。简单的分子对接或者生成模型虽然可以产生大量的构型，但是如果对其进行分类和排序是不清晰的。
通过短的分子动力学模拟和非马尔科夫动力学模型，不同的亚稳态PPIs被依据其动力学性质进行归类，且热力学性质被成功准确预测，这为精准定位适用于连接子设计的PPIs提供了可能。将来，这一项流程技术可以被广泛延拓到其他系统中，也可以被用于分子胶水的设计当中。
参考资料：
.1021/jacsau.4c00503
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